Lectura para profesionales
Bienvenidos a Factor de Impacto, su dosis semanal de comentarios sobre un nuevo estudio en medicina. Soy el Dr. F. Perry Wilson, de la Yale School of Medicine en New Haven, Estados Unidos.
Dos tercios de las personas que lean esto reconocerán la escena. Empieza con una sensación de entumecimiento y hormigueo en el labio. Un día después, enrojecimiento, hinchazón y un herpes labial. Es un poco frustrante, quizá un poco embarazoso, pero esperas unos días y desaparece. No es para tanto, ¿verdad?
Excepto por el hecho de que múltiples estudios señalan que el herpes labial podría aumentar el riesgo de presentar enfermedad de Alzheimer.
El herpes labial procede de una infección vírica, concretamente del virus del herpes simple 1 (VHS-1). Existen múltiples herpesvirus, todos virus de ácido desoxirribonucleico (ADN) e incluyen el virus del herpes simple 2 (VHS-2), que causa la infección de transmisión sexual, aunque, para ser justos, ambos pueden causar los dos tipos de infecciones. El virus de varicela-zóster ?causante de la varicela y el herpes zóster?, el virus de Ebstein-Barr y el citomegalovirus son todos herpesvirus. Casi todas las personas se han infectado por al menos uno de estos. En cualquier caso, la infección por el virus del herpes simple 1 es una de las infecciones víricas más comunes en el mundo, se calcula que unos dos tercios de la población adulta están infectados.
A diferencia de otros virus, como el de la gripe o el coronavirus, los herpesvirus son increíblemente difíciles de eliminar por completo del organismo. Sortean la vigilancia inmunitaria escondiéndose en el núcleo de otras células como una inocua cadena de ácido desoxirribonucleico. Esta fase latente es asintomática, permanece latente hasta que, por razones que aún no están del todo claras, la cadena de ácido desoxirribonucleico se afloja un poco y la maquinaria celular convierte esas instrucciones en las proteínas que forman las nuevas partículas del virus y, ¡bum!, brote. El sistema inmunitario se activa, el brote se contiene y el ciclo se repite.
¿Qué tiene que ver todo esto con la enfermedad de Alzheimer? Un estudio publicado recientemente en BMJ Open, que explica que la infección por virus del herpes simple 1 casi duplica el riesgo de presentar enfermedad de Alzheimer, me animó a indagar un poco en este tema. Permítanme repasar las conclusiones del estudio y luego veremos si esto tiene algún sentido.[1]
Los investigadores utilizaron la base de datos IQVIA PharMetrics Plus para realizar el estudio. Se trata en esencia de una gran base de datos de reclamaciones administrativas que abarca gran parte de Estados Unidos. Básicamente agrega todos los códigos de facturación de atención médica y medicamentos de un grupo de aseguradoras comerciales; hay más de 200 millones de individuos representados en el archivo.
De ellos, encontraron a 344.628 individuos a los que se había diagnosticado enfermedad de Alzheimer. Para los controles, identificaron a otros 344.628 individuos con la misma edad, sexo, región del país, fecha de entrada en la base de datos y ?para tener en cuenta el contacto con el sistema médico? el número de citas hospitalarias y ambulatorias.
A pesar de ello, los grupos no eran exactamente equiparables. Los individuos que acabarían padeciendo enfermedad de Alzheimer tenían un mayor número de comorbilidades, por ejemplo.
Pero lo mejor del estudio, el titular, es este hallazgo. Las personas con enfermedad de Alzheimer tenían el doble de probabilidades de padecer infección por virus del herpes simple 1 que los controles. Tras tener en cuenta las diferencias entre ellos, la infección por virus del herpes simple 1 aumentaba en 80 % las probabilidades de padecer posteriormente la enfermedad de Alzheimer.
¿Ven el problema de esta gráfica? Echen un vistazo al eje Y, está en escala de porcentajes. Claro, las personas que desarrollaron la enfermedad de Alzheimer tenían el doble de la tasa de infección por virus del herpes simple 1, pero el número bruto es 0,44 % frente a 0,24 %. ¿No les dije al principio que aproximadamente dos tercios de las personas están infectadas por el virus del herpes simple 1? Eso es bastante más que 0,44 %. ¿Qué está pasando aquí?
Bienvenidos al mundo de los datos administrativos. El problema aquí es que los investigadores solo pudieron identificar a las personas con infección por virus del herpes simple 1 basándose en que algún médico les diagnosticara esa infección. Más aún, lo hicieron a partir de que hayan introducido un código de facturación para la infección por virus del herpes simple 1.
¿Ha tenido alguna vez herpes labial? ¿Sabe si su médico lo añadió a su historial médico y lo facturó al seguro? Probablemente no. Así que estamos pasando por alto un enorme número de infecciones y eso pone en duda toda la conclusión.
Ahora, podrían decir, claro, los médicos no están diagnosticando la gran mayoría de los casos de virus del herpes simple 1, pero seguramente esto es cierto tanto para las personas que desarrollan Alzheimer como para las que no, y por lo tanto la inferencia es válida. Puede ser. Pero me sentiría mejor si estuviéramos hablando de omitir algo así como 10 % de los diagnósticos en lugar de 99 % como estamos haciendo aquí.
Sin embargo, no quiero descartarlo demasiado. El artículo contiene otras conclusiones interesantes. Por ejemplo, también hubo una mayor tasa de infección por virus del herpes simple 2 y varicela entre quienes desarrollaron la enfermedad de Alzheimer; esos son los otros herpesvirus que infectan las células nerviosas. No hubo diferencias en las tasas de infección por citomegalovirus, otro herpesvirus que infecta a los monocitos en lugar de a las células nerviosas.
Pero supongamos que creemos en la relación entre el virus del herpes simple y la enfermedad de Alzheimer, ¿qué podemos hacer al respecto? El equipo autoral planteó la hipótesis de que, si el virus del herpes simple es el causante de la enfermedad de Alzheimer, el tratamiento con antivirales reduciría el riesgo de padecer la enfermedad. Como la información sobre prescripción estaba presente en el conjunto de datos, pudieron modelizarlo.
Efectivamente, las personas tratadas con antivirales tenían menos probabilidades ?alrededor de 17 % menos? de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Esto me parece interesante. En general, cuando se observa a las personas que reciben tratamiento para una enfermedad, se puede suponer que tenían una forma más grave de esta (a menos que el tratamiento se realice en el contexto de un ensayo aleatorizado). Básicamente, las personas que reciben tratamiento tienden a estar más enfermas que las que no lo reciben, por lo que, en general, se observan peores resultados en el grupo tratado, un problema persistente en los datos observacionales denominado confusión por indicación.
Aquí vemos lo contrario, lo que añade algo de peso al argumento. Así pues, a pesar de la escasa captación de infecciones por virus del herpes simple 1, el vínculo podría ser real. Otros estudios apoyan esta hipótesis.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por el depósito de placas amiloides en el cerebro. Algunos estudios en ratones han demostrado que el virus del herpes simple induce la formación de placas amiloides como respuesta inmunitaria y deteriora la capacidad cognitiva del ratón.[2]
En este estudio se analizó prospectivamente a 1.000 adultos mayores suecos a lo largo del tiempo y se midieron los anticuerpos contra el virus del herpes simple: 82 % de las personas tenían esos anticuerpos, lo que concuerda con lo que cabría esperar. Sin embargo, los que tenían los anticuerpos mostraban el doble de riesgo de padecer demencia que los que no los tenían.[3]
El equipo responsable del artículo en BMJ Open planteó que el «tratamiento antiherpético puede proteger contra la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer». Eso me parece un poco exagerado en este punto y señalaré que este artículo fue financiado por Gilead Sciences, que tiene bastantes antivirales en el mercado y un nuevo fármaco antiherpético que ha completado recientemente la fase 1a de pruebas, así que… hay que considerarlo con cautela.
Aun así, para quienes sufren herpes labial, un estudio como este puede empujarles un poco hacia el tratamiento, al menos durante un brote. El uso de valaciclovir a corto plazo es relativamente inocuo y reduce la duración del herpes labial en aproximadamente un día, lo cual está bien. Pero si, además, reduce el riesgo de demencia, no hay que pensárselo dos veces.[4]
El Dr. F. Perry Wilson, M. S.C. E., (@fperrywilson) es profesor asociado de medicina y director del Acelerador de Investigación Clínica y Traslacional de Yale. Su trabajo de comunicación científica puede encontrarse en el Huffington Post, en NPR y aquí en Medscape. Su nuevo libro, How Medicine Works and When It Doesn’t, ya está disponible.
Este contenido se tradujo de la edición en inglés de Medscape.CRÉDITOSImagen principal: Medscape, LLC
Figuras 1 y 4: BMJ Open